新闻资讯

News information

靶点专题-了解HER2靶点

分类:行业资讯    发布时间:2023-07-11     访问量:285

人表皮生长因子受体2(HER2)几乎成为创新药内卷的经典代名词之一,近年来尤其是在抗体药物偶联物(ADC)赛道

目前来说,针对HER2靶点的用药策略包括:单克隆抗体(mAbs)、小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)、抗体偶联药物(ADCs)、双特异性抗体和过继性细胞免疫疗法(比如T细胞和NK细胞)。

据不完全统计,在研HER2-ADC管线就已超过70项,但是即便如此,全球药企针对“HER2靶向药物”的布局,似乎从未停止过。

 

  HER2靶点介绍  

 

HER2 蛋白主要通过与家族中其他成员,包括HER1(EGFR)、HER3 和HER4 形成异二聚体而与各自的配体结合。

HER2 蛋白常为异二聚体首选伴侣,且活性常强于其他异二聚体。当HER2 与配体结合后,主要通过引起受体二聚化及胞质内酪氨酸激酶区的自身磷酸化,激活酪氨酸激酶的活性。

HER2功能的激活可以促进肿瘤发生,因此科学家们纷纷开启了HER2靶向药物在HER2基因相关的癌症研究。

HER2包括三个结构域:胞外配体结合域(ECD)、短跨膜区和胞内酪氨酸激酶结构域。

目前用于靶向HER2的策略包括:

单克隆抗体(mAbs)、小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)、抗体偶联药物(ADCs)、双特异性抗体和基于细胞的治疗(T细胞和NK细胞)。

 

  HER2激活机制&检测方式  

 

激活机制

目前已经描述的 HER2 激活机制主要有三种:基因突变、基因扩增和过表达。

基因突变:是指 DNA 分子中碱基对的替换、插入、缺失,而引起的基因结构的改变。替换突变又称为点突变,包括无义突变、错义突变和同义突变;插入和缺失突变又称为移码突变。

基因扩增:基因拷贝数专一性增加。

过表达:基因编码产物显著增加的现象。

HER2 过表达由 HER2 突变、扩增或其它原因引起。

乳腺癌中,HER2 过表达通常与 HER2 扩增同时发生。

肺癌中,HER2 基因扩增与蛋白过表达之间没有显著相关性,HER2 基因突变也与 HER2 扩增水平升高无明显关联。

目前观点认为,HER2 扩增通常与 HER2 突变相互排斥。

 

检测方式

HER2 突变可用直接测序法(RT-PCR 或 ARMS-PCR)或者二代测序(NGS);
HER2 扩增使用荧光原位杂交方法(FISH)或 NGS;
HER2 过表达使用免疫组化方法(IHC)。

 

  HER2靶点适应症  

 

HER2靶点药物发展历程——乳腺癌、胃癌等领域热门治疗靶点

目前,乳腺癌、胃癌、食管癌、胆管癌、肺癌等等多种癌种中都可以查探到HER2的身影者。

HER2高表达在肺癌中的检出率约2.5%

乳腺癌检出率15%~25%

胃癌检出率约20%

胆管癌检出率约20%

卵巢癌检出率约27%

子宫内膜癌中检出率可以达到18%~80%

可以看到,针对HER2的不断药物开发,给肿瘤的攻克带来了巨大的希望。

 

  HER2药物的应用及研发情况  

 

目前,获得国内外药监部门批准的针对HER2 的靶向药主要有3 大类

第一类是小分子酪氨酸激酶抑制剂,包括来那替尼(Neratinib)、吡咯替尼(Pyrotinib)、拉帕替尼(Lapatinib)和图卡替尼(Tucatinib)

第二类是大分子单克隆抗体,包括曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和伊尼妥单抗

第三类是抗体药物偶联物,如恩美曲妥珠单抗(T-DM1)、Trastuzumab Deruxtecan (DS-8201)和维迪西妥单抗

这些靶向药的主要适应证为HER2 阳性的乳腺癌和胃癌。抗HER2 突变的其他药物及适应证的临床研究也在进行之中。

 

  HER2靶点药物  
 

HER2靶向治疗尤其是治疗性抗体是肿瘤的热门领域,包括单抗、双抗、ADC和小分子抑制剂等,目前靶向HER2治疗的药物获批的超过15种。

罗氏制药的曲妥珠单抗是全球第一个获批上市的HER2靶向药物;

GSK/诺华的拉帕替尼是全球第一个获批上市的HER2小分子靶向抑制剂药物;

罗氏制药的恩美曲妥珠单抗是全球第一个获批上市的HER2靶向ADC药物。

在美国,基于CLEOPATRA的试验结果:

一线HER2+MBC的标准治疗是曲妥珠单抗+帕妥珠单抗和多西他赛联合治疗;

二线选择是基于DESTINY-Breast03的DS8201。

二线以外的治疗方案包括lapatinib+卡培他滨或曲妥珠单抗联合单药化疗等。