FDA首次对HER2-ADC采取了CRL行动，近日（5月15日），Byondis宣布收到了FDA发布的一封拒绝批准HER2-ADC的完整回复函（CRL），作为HER2阳性乳腺癌的三线治疗。Byondis公司在未披露CRL中的具体原因，只是在公司的一封新闻稿中提到FDA需要额外的数据来支持其审批决定。这也是FDA首次对提交上市的HER2-ADC采取了拒绝措施。

虽然在美被拒，但是Byondis表示仍将继续推进SYD985在欧盟和英国的上市，此前已经在这两个国家/地区提交了上市申请，基于TULIP的III期临床数据。

值得注意的是，SYD985是一个真正在结构和技术上很创新的产品，但最终落实到临床疗效上面却与HER2 ADC领域如今的“王者”DS-8201相形见绌，此类问题实际也是不少创新药面临的一大“通病”。从上市之日起，DS-8201就以“龙卷风摧毁停车场”之势，拿下了乳腺癌、胃癌领域的多个适应症。2023年一季度，DS-8201销售额已达到5.1亿美元，超越第二代HER2 ADC 药物T-DM1指日可待。

近两年来，合作金额动辄数十亿美元的ADC License-out交易让国内产业界对ADC出海信心倍增，产生了中国ADC能够与海外创新药一决高下的期望。这一泼冷水倏然降临，虽降不了HER2 ADC场子的热，却能给予在场者一定提醒。

这一结果让人不禁联想到一年前，中国PD-1的出海遇阻，原因是需要以更多临床数据用以支持审批。彼时，这一事件被认为是PD-1内卷式竞争的“滑铁卢”，而在Byondis被拒绝之际，其理由有着熟悉的味道，那HER2 ADC是否会步入PD-1后尘，终也要复刻PD-1的“悲剧”？

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强者在前

      为什么被拒绝？Byondis并没有过多披露FDA在CRL中回复的信息，主要表示公司还需要提供更多的信息来支持审批决定，且这些信息还需要额外的时间来审查。Byondis为此感到遗憾，表明了会继续推进SYD985在欧盟和英国的上市，但关于下一步是否要带着更多信息在FDA申请上市，暂未作出说明。
     

      虽然在全球HER2 ADC已然成为研发热潮的当下，已上市产品仅有4款（包括在中国获批上市的维迪西妥单抗），而已经得到临床III期研究验证的HER2 ADC产品也并不算多。但SYD985，经历了十年征途之后，终于走到了III期验证这一步，且展现出了一定的应用前景。早在2018年1月，基于其I期临床试验数据，该产品就获得了FDA的快速通道认证，这在当时，无疑算得上是先行者。
论起技术和创新度，SYD985值得被认可。该产品的研发采用了Byondis的duocarmazine连接子药物（Linker-drug，LD）创新技术平台。

      据了解，虽然早期的ADC药物能改善靶向性和细胞杀伤作用，但在血液循环中的稳定性不高，而基于LD技术平台研发出的ADC携带的细胞毒性药物一旦提前释放，会迅速自毁，从而限制对健康的损伤。

      2021年9月，SYD985公布了名为TULIP的三期临床试验结果，这一试验比较了SYD985与医生选择的方案（PC）治疗方案，治疗HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌患者的效果。

      结果显示，SYD895达到了主要和次要临床终点。具体而言，在无进展生存期这一主要终点上，SYD985组为7.0个月，PC组为4.9个月。在次要终点总生存期上，SYD985组为20.4个月，PC组为16.3个月，可以看到SYD985为患者带来了4个月的生存期改善。在2022年5月，Byondis与medac GmbH达成 合作协议，获得SYD985在欧盟、英国和其他欧洲国家（包括冰岛、列支敦士登、挪威和瑞士）的商业化权益。 

从技术和创新度的思维范畴中跳出来，放到临床的角度来看，SYD985比起同行中Enhertu（DS-8201）和Kadcyla（T-DM1）这两大珠玉，其优势却是愈发弱化。T-DM1是第一个获批HER2阳性晚期乳腺癌适应证的ADC药物，获批时连ADC产品都没几个，不错的数据加之稀缺性，使得T-DM1快速获批上市。

      而DS-8201的问世更是刷新了HER2 ADC在乳腺癌领域的“天花板”，2021年ESMO大会公布的临床研究DESTINY-Breast01（DB01）最终数据显示，针对既往平均接受过6线治疗的患者，DS-8201的客观缓解率（ORR）高达62.0%，中位PFS长达19.4个月，中位OS长达29.1个月。由于惊艳的疗效，FDA在2019年即批准了DS-8201用于HER2阳性晚期乳腺癌的三线及三线以后的治疗。之后与T-DM1做了头对头对比，成功挑战彼时二线治疗标准T-DM1，成为新的二线治疗标准。也就是说，今时不同往日，眼下的情况是DS-8201几乎改变了HER2阳性乳腺癌二线乃至整体的治疗格局，市场已经见识到了DS-8201的惊艳，SYD985要想挤入强者的领地，还是需要拿出显著差异化的数据。

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中国ADC出海，是否会重蹈PD-1覆辙

      HER2 ADC被FDA拒绝批准，听起来和来自中国的PD-1被FDA拒绝的故事似乎殊途同归，不免让人心生疑虑，中国的HER2 ADC出海是否也会重蹈PD-1覆辙？
     

      时间回到2022年年初，信达生物收到了FDA的完整回复函，其中建议信迪利单抗联合化疗与一线转移性NSCLC的标准疗法进行以总生存期为终点、多区域的非劣效性临床试验。也就是说，FDA希望信达生物给出信迪利单抗对比美国市场一线NSCLC标准疗法疗效更优的临床数据以支持批准，实际上这是一个“反内卷”的行为。

      过去的两年时间里，ADC赛道一度是创新药领域中热度最高的地方。越来越大的ADC交易额、越来越多的ADC交易案例，一度让每个身处其中的人对ADC赛道“上头”，不管是传统药企还是Biotech都纷纷加入到了ADC的研发队列中。但很显然，并不算每个ADC都会有未来，那些临床数据不够硬的ADC药物，最终很难在ADC的乱战中活到最后，FDA对于SYD985的拒绝，便是最好的佐证。虽然，大家对于DS-8201的问世，将会将阻碍其他ADC药物的未来这件事已经有预期。但在ADC的热潮下，很多人选择将这种隐忧自动屏蔽。

      有业内人士认为，“不论如何，FDA拒绝批准HER2 ADC产品，无疑是给行业浇了一盆冷水。他们需要思索和正视手中的HER2 ADC是否还能走下去，说故事的时代已经过去，要看到严峻的形势，懂得及时止损。前有PD-1企业暂停大三期临床，数十亿元打水漂，如今的HER2 ADC要谨慎对待。”并且可以预想，FDA对于ADC的严格把控一定不会只出现在HER2 靶点上，随着各靶点的ADC热度都在升高，未来在trop2、Claudine 18.2这些热门靶点上，或许也会上演同样的剧情：吃饱的只有领头羊。

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