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分类：行业资讯 发布时间：2023-04-12 访问量：325
4月7日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）发布《抗肿瘤抗体偶联药物临床研发技术指导原则》，对抗体偶联药物（ADC）类抗肿瘤药物的临床研发需要特殊关注的问题提出建议，并指导企业更为科学地进行ADC的临床研发。本指导原则适用于ADC类抗肿瘤药物，自发布之日起施行。
截图来源：CDE官网
一、背景
由于ADC药物在选取靶抗原、有效载荷、连接子以及偶联方式等方面各有不同，使其结构上存在多样性和复杂性；同时，ADC药物并不简单地等同于抗体药物和有效载荷的联合，在临床研发中存在诸多挑战，包括药代动力学的复杂性、肿瘤靶向和有效载荷释放不足以及耐药性等。本指导原则旨在对ADC类抗肿瘤药物的临床研发中需要关注的问题提出建议。
二、以临床需求为导向，合理设计ADC
三、临床研发中的关注要点
1、同一靶抗原不同药物间疗效的差异
基于作用机制ADC药物的人群选择策略主要依据肿瘤细胞上的靶抗原表达，但针对同一靶抗原，不同ADC药物在不同瘤种中的疗效各异。其原因可能为：
①由于ADC药物结构和作用机制的复杂性，其疗效与抗体、连接子和毒素成分及其与肿瘤及微环境间的相互作用具有密切关系，造成了针对同一靶抗原的不同药物之间的疗效差异；
②在不同的肿瘤组织学类型中，存在靶抗原的异质性、肿瘤组学改变的的复杂性等差异，均会影响ADC药物的递送以及抗肿瘤活性。
对于ADC药物来说，需要根据研发目的、临床前研究和早期临床研究阶段的数据等，选择恰当的目标适应症。因此，建议在早期研究中开发全面、科学和可靠的靶抗原检测方法，充分探索在不同瘤种中的有效性数据，可采用多重扩展队列试验设计，同时入组多个不同瘤种的队列，比较广泛地探索其有效性、安全性和给药方案的合理性，为后续确定目标适应症提供充分依据。
2、同一药物针对不同靶抗原表达状态疗效的差异
3、最佳给药方案的探索
导致脱靶毒性的原因可能包括：
①有效载荷释放到血液循环中（例如：由于连接子不稳定或细胞外蛋白酶使得载荷在细胞外释放）；
②非特异性内吞机制（例如巨胞饮作用和微胞饮作用）及受体依赖的内吞机制，能内化整个ADC或游离载荷；
③旁观者效应等。
合理的联合治疗可以有效增加ADC药物的抗肿瘤活性，可能的联合增效机制包括如下：
①促进抗肿瘤免疫：
ADC药物可诱导免疫原性细胞死亡，改变肿瘤组织的免疫微环境，当与免疫治疗联合使用，可以发挥协同抗肿瘤活性，这很大程度上取决于有效载荷的特性。
②增加ADC向肿瘤组织的输送：
例如靶向VEGF信号通路的药物，可能通过促进肿瘤血管正常化来改善ADC向肿瘤组织的输送。
③联合后增强有效载荷活动和/或合成的杀伤力。
④调节抗体靶蛋白表达：
增加肿瘤细胞表面靶抗原表达的药物可能会促进抗体-抗原结合。
⑤增强抗原转换或降解的药物可能会促进ADC药物的摄取和有效载荷的切割和释放等。
四、总结
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